Browsing by Author "TEKİN, Mustafa"
Now showing 1 - 4 of 4
Results Per Page
Sort Options
Item FGF3 GENİNDEKİ DEĞİŞİKLİKLERİN İNSANLARDAKİ FENOTİPİNİN NETLEŞTİRİLMESİ(2008) TEKİN, Mustafa; Tıp FakültesiDaha önceki çalışmamızda iç kulak yokluğu nedeniyle doğuştan işitme kaybı, küçük kulak sayvanı ve küçük diş bulgularıyla karakterize olan yeni bir otozomal resesif sendrom tanımlamıştık (OMIM 610706- LAMM). Aynı çalışmada bu yeni sendroma FGF3 genindeki mutasyonların sebep olduğunu 3 farklı ailede 3 farklı mutasyon tanımlayarak gösterdik (Tekin ve ark. 2007). Bu bulgularla FGF3 mutasyonlarının bir insan malformasyonuna neden olduğu ilk kez gösterilmiş ve iç kulağın gelişimi sırasında bu genin rolünün anlaşılması sağlanmıştır. Mutasyon gösterilen hastaların hiç birinin iç kulaklarının gelişmemiş olması ve tanımlanan 3 mutasyonun da proteinin fonksiyon kaybetmesine sebep olması, FGF3 sinyalinin insanda iç kulağın embriyonik gelişmesinin erken evrelerinde gerekliliğini göstermiştir. Bu çalışmada iç kulak anomalisi nedeniyle doğuştan işitme kaybı olan, farklı ailelerden gelen 10 probandın FGF3 genini dizi analizi yöntemiyle taradık. İzole iç kulak anomalisi veya kohlear malformasyonu ve diş anomalisi olan 8 probandın FGF3 geninde bir değişiklik bulmadık. 2 farklı aileden gelen LAMM bulgulu 4 hastada FGF3 geninde p.Leu6Pro (c.17TC) ve Ile85MetfsX15 (c. 254delT) olmak üzere 2 yeni mutasyon tanımladık. p.Leu6Pro mutasyonu FGF3’ün sinyal bölgesinde yer aldığından proteinin salgısını bozduğunu tahmin etmekteyiz. c.254delT mutasyonu ise FGF3’ün güdük kalmasına neden olur. Her iki mutasyon da fenotiple tam birliktelik gösterdi ve heterozigotlarda hiç LAMM fenotipik bulgusu gözlenmedi. Bu sendroma özgü bir klinik özellik olan, kulak sayvanının üst kısmında büyük deri kalıntı bulgusu bazı etkilenmiş çocuklarda gözlendiItem GJB2 GENİNDE HETEROZİGOT MUTASYON OLAN İŞİTME ENGELLİ TÜRK OLGULARDA AYNI GENİN KODLAMAYAN BÖLGELERİNİN TARANMASI(2005) TEKİN, Mustafa; Sağlık Bilimleri FakültesiDoğuştan veya dil gelişimi öncesi ortaya çıkan işitme kaybı yaklaşık 800 doğumda 1 görülür. Sendromik olmayan işitme kayıplarının en sık genetik nedeni DFNB1 lokusunda bulunan GJB2 (conneksin 26) genindeki homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlardır. Bu gendeki mutasyonlar birçok toplumda %20-50 oranında otozomal resesif işitme kayıplarına neden olur. Değişik toplumlarda yapılan çalışmalarda %20-50'ye kadar olan işitme engelli hastaların DNA örneklerinde GJB2 geninde yalnızca heterozigot mutasyonlar bulunmuştur. 2002 yılında İspanya'da bu kişilerde GJB2 geni ile aynı lokusta bulunan GJB6 geninde 309 kb büyüklüğünde bir delesyon heterozigot olarak bulunmuştur [del(GJB6-D13S1830)] (1). Bu delesyon İspanya, Fransa ve İngiltere'de çok sık; Belçika, Amerika ve Avustralya'da daha az sıklıkta; İtalya'da ise nadir olarak bulunmuştur. Avusturya, Çin ve Türkiye'de (sınırlı bir hasta grubunda) bulunmamıştır (2,3). Daha sonra 2005 yılında aynı bölgede 232 kb büyüklüğünde başka bir delesyon [del(GJB6-D13S1854)] tanımlanmıştır (4). Bu delesyon GJB2 heterozigot işitme engellilerin İspanya'da %25.5, İngiltere'de %22.2, Brezilya'da %6.3, Kuzey İtalya'da %1.9'unda bulunmuştur. Fransa, Belçika, İsrail, Amerika ve Avustralya'da bulunamamıştır (4). Daha önceki çalışmamızda 371 tane birbiriyle akraba olmayan ve sendromik bulgular taşımayan Türk işitme engellide GJB2 geninin tek kodlayan ekzonu (2. ekzon) PCR-RFLP (5), SSCP ve dizi analizi yöntemleri kullanılarak taranmış 73 örnekte her iki allelde, 19 (%5) örnekte sadece bir allelde GJB2 mutasyonu bulunmuştur (6). Heterozigot kalan olgularda ve GJB2 geni kodlayan ekzonunda mutasyon olmayan 271 olguda del(GJB6-D13S1830) ve del(GJB6-D13S1854) delesyonları tarafımızdan taranmış ancak hiç pozitif örneğe rastlanmamıştır (yayınlanmamış bilgi). Türkiye'de GJB2 mutasyonu taşıyıcı sıklığı yaklaşık %1.8 olduğuna göre (7) tarama sonucu heterozigot kalan Türklerde GJB2 geninin kodlayan bölgeleri dışında bir mutasyon bulunması olasılığı vardır. GJB2 geninin promotorunun özellikleri ve kodlamayan bir ekzonu olduğu daha önce gösterilmiştir. Bugüne değin GJB2 geninin kodlamayan ekzonunu takip eden verici kırpılma noktasında iki farklı mutasyon tanımlanmıştır (8). Bu mutasyonlar değişik toplumlarda bulunmuş olmasına rağmen Türklerde olup olmadığı bilinmemektedir. Bu çalışmada GJB2 geni 2. ekzonunda heterozigot mutasyonu olan 19 Türk olguda GJB2 geninin kodlamayan ekzonu daha önce tanımlanmış veya tanımlanmamış mutasyonlar için taranmıştır. Bu örneklerden 16 tanesinde kodlamayan ekson PCR ile amplifiye olmuş, kalan 3 örnek DNA kalitesinin bozulması nedeniyle amplifiye edilememiştir. İncelenen 16 olgunun 8'inde c.IVS1+1G>A (-3172G>A) mutasyonu heterozigot bulunmuştur. Türkiye'de ilk kez saptanan bu mutasyon heterozigot kalan işitme engellilerin önemli bir kısmını açıklamaktadır. Bu sonuçlarla Türkiye'de GJB6 genini de içeren ve tanımlanmamış bir delesyonun olma olasılığının düşük olduğu sonucuna varılmıştır.Item OTOZOMAL RESESİF SAĞIRLIK GEN LOKÜSLERİNİN TÜRK AİLELERDE TARANMASI VE MUTASYON ANALİZİ(2005) TEKİN, Mustafa; Tıp FakültesiGenetik nedenli işitme kaybı yaklaşık 2000 canlı doğumda bir görülmektedir. Bunun en az üçte ikisinde işitme kaybı dışında bulgular bulunmamakta ve sendromik olmayan işitme kaybı olarak adlandırılmaktadır. Bu olguların yaklaşık %80'inde otozomal resesif tipte kalıtım görülmektedir. Bugüne değin 100'den fazla kromozom bölgesi sendromik olmayan sağırlık ailelerinde tespit edilmiş ve bu bölgelerde 21 dominant, 22 resesif ve 1 X'e bağlı sağırlık geni ortaya çıkarılmıştır. Bu genler içinde GJB2 (connexin 26) mutasyonları beyaz ırkta en önemli yeri tutmaktadır. Bu çalışmada işitme kaybı nedeni olan GJB2 ve mitokondrial A1555G mutasyonları olmayan 12 ailede toplam 11 işitme kaybı gen bölgesine bağlantı olup olmadığına bakılmıştır. Ayrıca 117 işitme engelli probandda CLDN14 geni mutasyonlar için taranmıştır. Araştırmanın birinci kısmında üç ailede OTOF gen bölgesi için birlikte kalıtım olduğu gösterilmiş, bu ailelerden birinde OTOF geninde daha önce tanımlanmamış c.3033TC(p.Leu1011Pro) mutasyonu saptanmıştır. CLDN14 geni mutasyon taramasında bir probandda c.11CT (p.T4M) değişikliği heterozigot olarak, bir probandda da c.243CT (p.R81R) değişikliği homozigot olarak bulunmuştur. Her iki değişiklik de daha önce polimorfizm olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla Türk toplumunda CLDN14 gen mutasyonları önemli bir işitme kaybı nedeni olarak düşünülmemiştir.Item TÜRKİYE'DE İŞİTME KAYBININ GENETİK ÖZELLİKLERİ(2005) TEKİN, Mustafa; Tıp FakültesiGenetik nedenli işitme kaybı yaklaşık 2000 canlı doğumda bir görülmektedir. Bunun yaklaşık üçte birinde işitme kaybı dışında bulgular da bulunmakta ve sendromik işitme kaybı olarak adlandırılmaktadır. Geriye kalan üçte ikilik gruba sendromik olmayan işitme kaybı denmektedir. Son yıllarda sendromik ve sendromik olmayan işitme kayıplarına neden olan çok sayıda gen değişikliği tanımlanmıştır. Bu çalışmayla Türkiye'de 371 işitme engellide öykü, fizik muayene ve aile öyküsü alındıktan sonra GJB2 geni ve 210 işitme engellide mtDNA mutasyonları taranmıştır. Toplam 18 GJB2 gen değişimi bulunmuştur. Sonuçlar Türkiye'de işitme engellilerde en önemli genetik işitme kaybı nedeninin GJB2 mutasyonları olduğunu göstermektedir. MtDNA A1555G mutasyonu da toplam üç probandda tanımlanmıştır. Bu mutasyonun Türk toplumunda bulunması aminoglikozit kullanımı sırasında dikkatli olunmasını gerektirmektedir.